בתחילת מלחמת העולם השנייה, גבר החשש בקרב המדענים של בעלות הברית שגרמניה הנאצית התחילה בפרויקט גרעין עצמאי לפיתוח נשק מבוסס טכנולוגית ביקוע. כתוצאה מכך הוחלט לזרז את פיתוח הנשק הגרעיני בארה"ב תחת השם פרויקט מנהטן .
הרעיון של פצצה גרעינית מקורו בגילויו של תהליך הביקוע הגרעיני במעבדתם של אוטו האן ו פריץ שטרסמן בברלין בשנות ה-30, ובהסבר שנתנו לו ליזה מייטנר ו אוטו פריש בסוף 1938: גרעין האטום של אורניום, היסוד הכבד ביותר בטבע, נבקע לשניים כאשר פוגע בו נויטרון, וחלק קטן מן המסה של הגרעין הופך לכמות גדולה של אנרגיה, לפי נוסחת אינשטיין - E = mc² .
מכיוון שמרכז המחקר המדעי של פרויקט מנהטן לייצור הפצצה האטומית היה באוניברסיטת שיקגו, נבנתה במגרש הסקווש שמתחת ליציע המערבי של אצטדיון הפוטבול הנטוש של אוניברסיטת שיקגו, "ערימה" של לבני גרפיט (חומר מֵאֵט ניטרונים) במשקל של 349,72 טון שביניהן הונחו 36,56 קילוגרם של תחמוצת אורניום ו-5,62 קילוגרם אורניום. ביניהם שולבו מוטות קדמיום בולעי ניטרונים (שבלמו את תגובת השרשרת הגרעינית והניחו לתהליך להתקיים ברמה שאינה עלולה לגרום פיצוץ).
ההתייחסות הראשונה, התיאורתית, למושג "תגובת שרשרת גרעינית" הוצעה על-ידי לאו סילארד (Leó Szilárd) ב-1933, שנה בלבד אחרי שהנויטרון התגלה על-ידי ג´יימס צ´דוויק . סילרד סבר שאם בתגובה גרעינית מתקבלים נויטרונים, כי אז התהליך הזה ישכפל את עצמו. הוא לא הציע כי ביקוע של גרעין האטום יגרום לתגובת שרשרת מכיוון שמושג זה לא היה מוכר עד 1938. שנה לאחר מכן, הוכיחו סזילרד ו אנריקו פרמי כי באורניום קיימת התופעה של ריבוי נויטרונים.
ב-2 בדצמבר 1942 הופעל הכור הגרעיני הראשון בהצלחה, ובוצעה תגובת השרשרת הגרעינית המבוקרת הראשונה בהיסטוריה האנושית. היה זה השלב הראשון בפיתוח הפצצה האטומית, והידיעה הועברה למרכז בוושינגטון בטלפון במשפט הצופן המפורסם "יורד הים האיטלקי הגיע לעולם החדש".
המידור והסודיות של הפרויקט היו כה גדולים, עד שאפילו הרי טרומן , שהיה סגן נשיא ארצות הברית באותה תקופה, לא ידע עליו דבר. טרומן הוכנס לסודות הפרויקט על ידי הנשיא רוזוולט רק לקראת סוף המלחמה.